Betekintés az áramlásos kémiába

 

 Betekintés az áramlásos kémiába –
folyamatos áramú szintézismódszer fejlesztése 3,5-diszubsztituált pirazolok többlépéses előállítására

 

Az áramlásos technológiák már több mint 100 éve ismertek, szintetikus kémiában való megjelenésük azonban az ezredforduló környékére tehető. Az áramlásos szintéziseljárások során a reaktánsok oldatának folyamatos áramlása valamilyen szállítórendszer (jellemzően HPLC vagy fecskendőpumpa) segítségével biztosított, a kívánt kémiai átalakulás pedig áramlás közben következik be. Ebből adódóan a szakaszos szintézisekkel ellentétben folyamatos áramú módszerek esetén a reakcióidő nem értelmezhető, helyette tartózkodási időről beszélünk, ami a kiindulási anyagok aktív reaktorzónában, vagyis a reaktor azon térrészben töltött idejét jelenti, ahol a tényleges reakció történik. A szintézisek megvalósítására szolgáló berendezés, az áramlásos reaktor összeállítása tekinthető úgy, mint a LEGO® elemekből való építkezés: a reaktor egyes részegységei egy-egy adott feladatot látnak el, amelyek igény szerint kapcsolhatók össze (1. ábra).

 

 

1. ábra Folyamatos áramú reaktor sematikus vázlata.

 

Az áramlásos technológiák a szerves kémiai szintézisek eszköztárának tekinthetők, amelyek számos előnnyel rendelkeznek a hagyományos, szakaszos eljárásokhoz képest. Áramlásos reaktorokra a rendszer geometriai tulajdonságaiból adódóan lényegesen nagyobb felület/térfogat arány jellemző, amely jóval kedvezőbb termikus- és koncentrációprofilt eredményez. Lehetőség nyílik továbbá a reakció körülményeinek precíz szabályozására, amely növeli a hozamot, szelektivitást, valamint a reprodukálhatóságot. A folyamatos áramú reaktorok további előnye, hogy számos egyéb technológia, úgymint analitikai eljárások, tisztítási, feldolgozási vagy akár formulálási lépések is könnyen és biztonságosan integrálhatók az áramlásos folyamatba.

Egy többlépéses szintézisszekvencia szakaszos eljárású végrehajtása során az egyes lépések között az intermedierek elválasztása, izolálása, tisztítása szükséges. Ezzel szemben több reakció egy áramlásos rendszerben történő kivitelezésekor ezek a lépések elhagyhatók, vagy könnyen a folyamatba integrálhatók idő-, anyag- és energiahatékonyabbá téve a folyamatot (2. ábra).

 

 

2. ábra Klasszikus szakaszos (A) és folyamatos áramú (B) többlépéses szintézisstratégiák.

 

A pirazolok széleskörű felhasználási területtel rendelkeznek, amelyek közül kiemelendő gyógyszerkémiai jelentőségük, hiszen farmakofórként számos biológiailag aktív vegyület szerkezeti elemei (3. ábra). Ezen vegyületek előállítási stratégiái az elmúlt száz évben nem változtak jelentősen. Két megközelítést lehet megkülönböztetni: hidrazinszármazékok és 1,3-dielektrofil vegyületek, úgymint 1,3-dikarbonil vagy α,β-telítetlen karbonil vegyületek ciklokondenzációs reakciója, valamint 1,3-dipólusok dipolarofilekkel történő cikloaddíciója. Ezen reakciók tipikusan erőteljes reakciókörülményeket, erélyes, veszélyes és/vagy speciális reagenseket igényelnek, valamint szelektivitási problémákkal rendelkeznek. Néhány évvel ezelőtt került felismerésre 1,3-diinek hidrazinnal történő hidroaminálási reakciója, amely 3,5-diszubsztituált pirazolok előállításának praktikus útja. A reakció katalizátor és segédanyag hozzáadása nélkül, termikus úton játszódik le, azonban hosszú reakcióidőket igényel, valamint a kiindulási vegyületek nehezen hozzáférhetőek.

 

3. ábra Néhány példa biológiailag aktív pirazolra.

 

A fentiek alapján célul tűztük ki 3,5-diszubsztituált pirazolok áramlásos rendszerben történő előállítását oly módon, hogy első lépésként alkinek réz-katalizált oxidatív homokapcsolása útján a megfelelő 1,3-diin vegyületet állítjuk elő, amelyet izolálás nélkül, egy áramlásban alakítunk át a kívánt pirazol termékké. Munkánk során először a két részlépés külön-külön történő optimalizálását végeztük el. Az alkin homokapcsolás során a i) katalizátor; ii) oldószer; iii) koncentráció; iv) tartózkodási idő; v) segédanyagok, míg a hidroaminálás esetén a i) koncentráció; ii) tartózkodási idő hatását vizsgáltuk az átalakulásra. A két reakció külön történő optimalizálását követően azokat a 4. ábrán látható módon egy áramlásos reaktorban kapcsoltuk össze.

 

4. ábra 3,5-Diszubsztituált pirazolok kétlépéses, in continuo előállításának sematikus rajza.

 

Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a homokapcsolási reakcióban katalizátorként alkalmazott réz a hidroaminálás során melléktermékek keletkezéséhez, a reakció reprodukálhatatlanságához vezet, így a két tekercsreaktor közé egy tiokarbamiddal funkcionalizált gyantával töltött acéloszlopot helyeztünk, amely segítségével a reakcióelegyből in-line eltávolítottuk a rezet. A tekercsek hőmérsékletének és tartózkodási időinek optimalizálását követően 4-metil-fenilacetilén, mint modellreakció esetén a réz-katalizált homokapcsolási reakció kvantitatív módon lejátszódott, a második lépésben keletkező pirazol terméket pedig kiváló, 92%-os konverzióval nyertük. Az előállítás gyorsan, összesen 2 óra tartózkodási idővel zajlott le az 1,3-diin köztitermék izolációja, tisztítása nélkül.

Jelenleg a módszer kiterjeszthetőségének vizsgálata zajlik, amely során változatos alkinek 3,5-diszubsztituált pirazolokká történő átalakításának lehetőségeit vizsgáljuk. Terveink között szerepel továbbá különböző hidrazinszármazékok reaktivitásának, így 1,3,5-diszubsztituált pirazolok, valamint 1,3-diinek hidroxil-aminnal történő reakciójának, azaz izoaxolok előállításának vizsgálata.

 

Georgiádes Ádám
SZTE Gyógyszerkémiai Intézet

 

 

 

Jelen kutatás az Emberi Erőforrások Minisztériuma ÚNKP-17-3 kódszámú Új Nemzeti Kiválóság Programjának támogatásával készült.

  

Felhasznált irodalom

1. L. Malet-Sanz, F. Susanne, J. Med. Chem. 2012, 55, 4062
2. S. V. Ley, D. E. Fitzpatrick, R. J. Ingham, R. M. Myers, Angew. Chem. Int. Ed.  2015, 54, 2.
3. H. Kumar, D. Saini, S. Jain and N. Jain, Eur. J. Med. Chem.  2013, 70, 248
4. H. K. Maurya, R. Verma, S. Alam, S. Pandey, V. Pathak, S. Sharma, K. K. Srivastava, A. S. Negi, A. Gupta, Bioorg. Med. Chem. Lett.  2013, 23, 5844.
5. S. Fustero, M. Sánchez-Roselló, P. Barrio and A. Simón-Fuentes, Chem. Rev.  2011, 111, 6984
6. K. Karrouchi, S. Radi, Y. Ramli, J. Taoufik, Y. Mabkhot, F. Al-aizari and M. h. Ansar, Molecules 2018, 23, 134.
7. L. Wang, X. Yu, X. Feng and M. Bao, J. Org. Chem.  2013, 78, 1693